Un requiem per la Ranitidina ?

La Federal Drug Administration degli Stati Uniti (FDA) ha recentemente lanciato numerosi avvisi di allarme su alcune formulazioni di ranitidina, incluso il noto Zantac, prodotte dalla ditta SARACA LABORATOIRES sita in India. in cui erano state rinvenute tracce di impurità, identificate come N-nitrosodimetilammina (NDMA).
Questa sostanza, sulla base di accurati studi di laboratorio e test su animali, è da tempo classificata dai tossicologi come probabile agente carcinogenetico per l’uomo.
Si sa anche che tracce di NDMA sono presenti nell’ambiente e sono state rinvenute nell’acqua potabile e nel cibo (latticini, carne, verdura).

Non molto tempo prima la NDMA era stata rinvenuta nel losartano, farmaco per trattare l’ipertensione arteriosa, che è stato così ritirato dal mercato.
La FDA sta attualmente controllando la purezza della ranitidina prodotta da diverse aziende e sta valutando gli eventuali rischi corsi dai pazienti che hanno assunto per lunghi periodi questo farmaco.
Nel frattempo numerose aziende produttrici di ranitidina negli USA hanno volontariamente ritirato dal commercio il loro prodotto
La FDA però non raccomanda di sospendere l’assunzione di qualsiasi tipo di ranitidina, ma solo quella delle ditte produttrici dei lotti ritirati, pertanto la ranitidina, seppur con difficoltà è ancora reperibile nelle farmacie USA.
Nel nostro paese, analogamente alla FDA, l’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) ha disposto il ritiro dalle farmacie e dalla catena distributiva di tutti i lotti di medicinali contenenti il principio attivo ranitidina prodotti non solo dalla SARACA, ma anche da tutte le altre case produttrici. Ne è conseguito che il farmaco è scomparso dai banchi delle farmacie italiane
Contemporaneamente provvedimenti analoghi sono stati assunti negli altri paesi dell’Unione Europea e in diversi paesi del resto del mondo.
La notizia di queste decisioni è stata diffusa dai media all’inizio di settembre, gettando nello sconforto milioni di pazienti e creando non pochi problemi ai medici curanti.

Rivediamo la storia di questo farmaco.
La ranitidina entrò in commercio in Italia nel 1982; essa è un antagonista (ovvero bloccante) dei recettori H2 (istaminici) presenti nello stomaco, con l’effetto di ridurre in modo significativo la produzione di acido cloridrico.
Prima di lei, nel 1976, era stata commercializzata la cimetidina (una per tutte il Tagamet), che faceva parte della stessa famiglia farmacologica degli H2 antagonisti.
Questo farmaco rivoluzionò la cura dell’ulcera peptica, curandola, ma non guarendola.
Le dosi di somministrazione efficaci erano di 800-1200 mg al giorno ed in caso di sospensione del farmaco l’ulcera recidivava in breve tempo.
La ranitidina soppiantò velocemente la vendita della cimetidina, in quanto le dosi utili ad avere un effetto terapeutico erano nettamente più basse, dai150 ai 300mg al giorno, da assumersi dopo i pasti, soprattutto la sera prima di coricarsi.

Negli studi eseguiti la ranitidina si è rivelata dalle 6 alle 10 volte più potente su base molecolare della cimetidina.
La ranitidina inoltre rallenta lo svuotamento gastrico, e incrementa la pressione dello sfintere esofageo inferiore, contribuendo a migliorare il reflusso gastro-esofageo.
A differenza della cimetidina, la ranitidina non inibisce il metabolismo ossidativo microsomiale epatico e non sembra interferire con la secrezione di prolattina.
Il dominio incontrastato della ranitidina sui mercati è durato solo 8 anni.

Il 1990 segnò un’epoca storica per i pazienti sofferenti di “ulcera peptica” e di “malattia da reflusso gastroesofageo”.
La commercializzazione dell’Omeprazolo, primo di tanti altri farmaci simili, chiamati inibitori della pompa protonica (PPI), fece tornare a vita normale migliaia di persone sofferenti di terribili bruciori retrosternali con irradiazione fino alla gola, consentendo loro finalmente sonni veramente tranquilli.

Questo perchè, a differenza della ranitidina che blocca solamente i recettori H2, il PPI agisce su tutti i recettori per la secrezione (istaminici e muscarinici), bloccando la pompa protonica che è alla base il processo di secrezione cloroidropeptica dello stomaco. Si ottiene così un blocco pressochè totale della secrezione acida gastrica.

Esofagiti con erosioni importanti venivano guarite in poche settimane e soprattutto i sintomi dolorosi si spegnevano poche giorni dopo l’assunzione della prima pillola.
Nello stesso periodo storico, veramente entusiasmante per i medici, si scoprì che l’Helicobacter pylori era alla base della malattia ulcerosa e che la sua eradicazione con una terapia di associazione di antibiotici e PPI ad alte dosi portava alla guarigione definitiva dell’ulcera.
Questi successi dei PPI segnarono il rapido declino del consumo della ranitidina e delle molecole simili uscite in commercio nel frattempo, quali la nizatidina e la famotidina.
Vi sono stati perciò quasi 20 anni di oblio per i farmaci H2 antagonisti e di splendore per i PPI.
In questi anni qualunque bruciore di stomaco, anche il più banale, senza cause organiche (quali l’ulcera peptica o l’esofagite erosiva), veniva immediatamente e spesso impropriamente, trattato con i PPI.

I PPI divennero così il farmaco più prescritto e venduto nel mondo.
Questi sono stati anche prescritti in modo improprio per altri sintomi gastrointestinali, quali il dolore addominale, il gonfiore, l’eruttazioni e la dispepsia; sindromi alla cui base non si è mai dimostrata una responsabilità eziologica acido correlata.
Si è infine instaurata l’errata consuetudine di prescrivere i PPI come “gastro-protezione” in corso di terapia con antibiotici o cortisonici, quando non vi è alcuna base scientifica che questi farmaci danneggino l’apparato digerente.
L’unica “gastro-protezione”, veramente necessaria è quella da instaurare durante l’assunzione dei farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). Essa non è sufficientemente attuata dalla ranitidina, mentre è ben garantita dai PPI.

Non va trascurato infine che molti pazienti che assumono i PPI appropriatamente, li assumono a dosi troppo elevate e per periodi troppo lunghi.
La storia insegna che ogni eccesso prima o poi viene punito.
Per 20 anni circa i PPI sono stati considerati sicuri, tuttavia recenti articoli scientifici hanno dimostrato vari effetti negativi legati alla loro assunzione per lunghi periodi.
Sembra favoriscano le fratture ossee, l’infezione intestinale da Clostridium Difficile, la polmonite, l’infarto miocardico e perfino l’ictus e la demenza (1).
Oltre agli effetti negativi sistemici c’è anche preoccupazione per quanto i PPI possano causare allo stomaco nel lungo periodo, come causare dipendenza che rende problematica la loro sospensione.

E’ noto che l’assunzione dei PPI determina una importante soppressione della secrezione acida gastrica che, nei soggetti portatori di Helicobacter pylori (HP), può peggiorare la gastrite atrofica e da qui sviluppare il cancro.
Per questi motivi prima di iniziare una cura a lungo termine con PPI si deve provvedere a valutare la presenza o meno di HP e, se presente, procedere prima alla sua eradicazione.
Non era però ancora chiaro se il rischio di cancro possa cessare dopo l’eradicazione dell’infezione da HP nei pazienti che continuano ad assumere PPI.
La risposta l’ha fornita un recente articolo pubblicato su di un importantissimo giornale di gastroenterologia (Cheung KS & al long-term PPI & Risk of Gastric Cancer GUT 2018-67 28-35).

In esso si afferma che l’assunzione prolungata di PPI, anche dopo eradicazione dell’HP, aumenta comunque il rischio di sviluppare un cancro gastrico.
Il rischio è maggiore nei pazienti che lo assumono quotidianamente per > di 12 mesi e a dosi elevate.
Lo stesso rischio non è stato evidenziato con l’assunzione di H2RA (antagonisti dei recettori H2, ranitidina e similari). Questa differenza probabilmente è dovuta al fatto che i PPI determinano una soppressione più potente della secrezione acida e quindi favoriscono una progressione della gastrite atrofica.

Per tutti questi motivi, negli ultimi 3 anni vi è stato un massiccio ritorno ai farmaci H2 bloccanti, con conseguente discreto calo delle vendite dei PPI.
Non si sa come la FDA si sia accorta che la ranitidina conteneva minime impurità di NDMA.
La FDA ha ritenuto di avviare comunque queste azioni protettive dei consumatori, sostenendo che, anche se le quantità di NDMA sono similari a quelle che si trovano negli alimenti, i farmaci debbono sempre essere privi di impurità.
Il blocco commerciale della ranitidina ha così posto i pazienti in uno stato di sconforto ed i medici nella più grande incertezza.

Cosa fare quindi?
Partiamo dalla certezza che la rantidina e gli altri farmaci H2 bloccanti sono farmaci sicuri e la ranitidina è stata ritirata solamente per la presenza di impurità (NDMA) nelle sue preparazioni.
Prescrivere altri H2 bloccanti sarebbe semplice ed efficace, ma sia la famotidina che la nizatidina sono pressochè scomparse dal mercato in quanto travolte dal successo dei PPI.
Pertanto la prima cosa da fare è quella di rivedere attentamente se i nostri pazienti in cura con ranitidina, ne abbiano veramente necessità.
Se l’indicazione al trattamento è debole si tenti di ottenere il miglior risultato possibile prescrivendo antiacidi o sucralfato.

Se invece la necessità di ridurre la secrezione acida è confermata, si ritorni pure ai PPI, avendo però l’attenzione a prescrivere la dose minima efficace e per il più breve tempo possibile.
Ci auguriamo comunque tutti che fra qualche tempo la ranitidina risusciti e ritorni sui mercati. Essa sarà di sicuro la benvenuta.
(1) Vaezi MF et al. Complications of Proton Pump Inhibitory Therapy. Gastroenterology 2017; 153: 35-48.

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